El 27 de abril de 2022 se enfrentó al Liverpool en Anfield, perdiendo 2-0. Una semana después, el 3 de mayo, reciben en casa a los reds en la vuelta de las semifinales, el submarino amarillo sorprendió al irse al entretiempo habiendo igualado la serie por 2-0, sin embargo en el complemento no logró mantener el mismo ritmo que demostró en el primer tiempo y el conjunto inglés en 10 minutos remontó el partido y ganó 2-3, dejando al Villarreal en semifinales coronando una gran actuación en la Champions League.